دوره 33، شماره 2 - ( تابستان 1405 )
جلد 33 شماره 2 صفحات 98-86 |
برگشت به فهرست نسخه ها
Research code: ندارد
Ethics code: ندارد
Clinical trials code: ندارد
Download citation:
BibTeX | RIS | EndNote | Medlars | ProCite | Reference Manager | RefWorks
Send citation to:
BibTeX | RIS | EndNote | Medlars | ProCite | Reference Manager | RefWorks
Send citation to:
Abdolahi Ziaaldini M A, Nikoomanesh F. A review on the process immune system's interaction with mycobiota and pathogenic fungi. J Transl Med Res. 2026; 33 (2) :86-98
URL: http://journal.bums.ac.ir/article-1-3578-fa.html
URL: http://journal.bums.ac.ir/article-1-3578-fa.html
رفیعی میترا، کریمی سمیه، عبدالهی ضیاءالدینی محمدامین، نیکومنش فاطمه. مروری بر روند تعامل سیستم ایمنی در مواجهه با مایکوبیوتا و قارچهای بیماریزا. تحقیقات پزشکی ترجمانی. 1405; 33 (2) :86-98
1- مرکز تحقیقات سلولی و مولکولی، گروه ایمونولوژی پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی بیرجند، بیرجند، ایران
2- کمیته تحقیقات دانشجویی، دانشگاه علوم پزشکی بیرجند، بیرجند، ایران
3- مرکز تحقیقات بیماریهای عفونی، دانشگاه علوم پزشکی بیرجند، بیرجند، ایران ،fateme.nikoomanesh@bums.ac.ir
2- کمیته تحقیقات دانشجویی، دانشگاه علوم پزشکی بیرجند، بیرجند، ایران
3- مرکز تحقیقات بیماریهای عفونی، دانشگاه علوم پزشکی بیرجند، بیرجند، ایران ،
متن کامل [PDF 509 kb]
(115 دریافت)
| چکیده (HTML) (410 مشاهده)
تصویر 1- گیرندههای شناساییکننده مورفولوژی مختلف قارچی، کپکی و مخمری توسط سلولهای ایمنی ذاتی.
تصویر 2- گیرندههای شناسایی کننده مورفولوژی مختلف قارچی، کپکی و مخمری توسط سلولهای ایمنی ذاتی.
متن کامل: (79 مشاهده)
مقدمه
قارچها ارگانیسمهایی هستند که در محیط سراسر جهان از زمانهای بسیار قدیم پراکنده هستند و بهعنوان بخشی جداییناپذیر از جمعیت فلورنرمال قسمتهای مختلف بدن انسان مانند پوست، مخاط و اندامهای داخلی همراه با سایر میکروارگانیسمها (باکتریها، پروتوزوآ، ویروسها) تشکیل میکروبیوتا[1] را میدهند. این جمعیت میکروبی به همراه ژنوم، آنزیمها و متابولیتهایشان در حالت عادی بهصورت فلور نرمال و بیآزار در اندامهای مختلف بدن انسان کلونیزه شده و حتی در حفظ هومئوستاز میزبان نقش دارند (1). در سالهای اخیر، درک ما از اکولوژی قارچی در بدن انسان با مفهوم مایکوبیوتا[2] یعنی جامعه کلی قارچهای ساکن بدن متحول شده است (2). مطالعات متعدد نشان دادهاند که مایکوبیوتای روده، دهان و پوست نه تنها یک ارگانیسم غیرفعال نیست، بلکه نقش فعالی در تعدیل پاسخ ایمنی میزبان ایفا میکند. این جمعیت قارچی میتواند با رقابت برای منابع تغذیه، تکثیر، تولید متابولیتهای مهارکننده و تعدیل مستقیم سیستم ایمنی مخاطی، از کلونیزه شدن و تهاجم قارچهای پاتوژنیک جلوگیری کند(4، 3). از سوی دیگر، گونههای بیماریزای قارچی به صورت فرصتطلب، از جمله جنس کاندیدا، آسپرژیلوس و کریپتوکوکوس توانایی ایجاد عفونتهای قارچی مهاجم در افراد دارای ضعف سیستم ایمنی را دارند (5). آنچه که تعادل بین همزیستی مسالمتآمیز و بیماریزایی را تعیین میکند، یک پویایی پیچیده سهگانه بین قارچ و سیستم ایمنی میزبان می باشد (6).
سیستم ایمنی میزبان به عنوان خط مقدم دفاع در برابر پاتوژنهای قارچی عمل میکند و پاسخهای ذاتی و اکتسابی را برای پاکسازی عفونتها بهکار میگیرد. این پاسخها شامل شناسایی الگوهای مولکولی مرتبط با قارچ (PAMPs) [3]توسط گیرندههای شناسایی الگو (PRRs) [4]مانند گیرنده مشابه تول [5](TLRs)، فاگوسیتوز توسط ماکروفاژها و نوتروفیلها و فعالسازی پاسخهای التهابی و سلول T-helper (Th1/Th17) میشود (7).
اگرچه پیشرفتهای قابل توجهی در درک روند بیماریزایی قارچها و ایمونولوژی میزبان حاصل شده است، اما تعامل بین این سه جزء سیستم ایمنی میزبان، مایکوبیوتای فلور نرمالو قارچهای پاتوژن هنوز بهطور کامل شناخته نشده است. در این مطالعه مروری، با معرفی مایکوبیوتا و قارچهای فرصتطلب، به بررسی نحوه عملکرد سیستم ایمنی ذاتی و اکتسابی در مواجه با قارچها و پاسخ ایمنی در عفونتهای قارچیمیپردازیم.
مایکوبیوتا و قارچهای فرصتطلب
مایکوبیوتا حدود 1/0% از جمعیت فلور نرمال بدن انسان را شامل میشوند (8، 1). آنها در حفظ هومئوستاز و سلامت میزبان نقش قابل ملاحظه دارند (9). مطالعات نشان داده است که مایکوبیوتا در بدو تولد نوزاد از مادر منتقل میشود و نحوه تولد در اکتساب فلور میکروبی تأثیر دارد، بهطوریکه تولد از طریق کانال واژینال باعث استقرار فلور نرمال از گونه کاندیدا آلبیکنس بر روی پوست میشود و تولدهای سزارین نوزادان بهطور غالب باعث بهوجود آمدن فلور از گونه کاندیدا اورتوپسیلوسیس در حفره دهانی نوزاد میشود. همچنین نحوه تغذیه، در نوزادانی که از شیر مادر تغذیه میشوند باعث استقرار فلور کاندیدا آلبیکنس در دهان میشود (8). در سال 2022Sachdeva, در مطالعهای استقرار میکروارگانیسمهای قارچی در نواحی مختلف بدن مانند پوست، مخاطات و حفرات بدن را از لحاظ فلور نرمال و بیماریزایی معرفی نمود (جدول 1)(8).
از سوی دیگر انسان روزانه با اسپورهای قارچهای ساپروفیت مواجه است و هنگام کشت از نمونههای بالینی در تشخیصهای آزمایشگاهی افتراق بین ایزوله فلور نرمال و ایزولههای کلینیکی با چالش همراه است. تاکنون حدود 6میلیون گونه قارچی شناسایی شده که انتشار جهانی دارند و از این تعداد حدود 200 گونه در انسان ایجاد عفونت مهاجم ((IFI [6] مینماید (11، 10). از جمله قارچهای مهاجم بهصورت فرصتطلب شامل جنس آسپرژیلوس، کاندیدا و کریپتوکوکوس میباشد که دارای بالاترین میزان مرگومیر و ابتلا در بین بیماران ضعف سیستم ایمنی میباشند.
قارچها ارگانیسمهایی هستند که در محیط سراسر جهان از زمانهای بسیار قدیم پراکنده هستند و بهعنوان بخشی جداییناپذیر از جمعیت فلورنرمال قسمتهای مختلف بدن انسان مانند پوست، مخاط و اندامهای داخلی همراه با سایر میکروارگانیسمها (باکتریها، پروتوزوآ، ویروسها) تشکیل میکروبیوتا[1] را میدهند. این جمعیت میکروبی به همراه ژنوم، آنزیمها و متابولیتهایشان در حالت عادی بهصورت فلور نرمال و بیآزار در اندامهای مختلف بدن انسان کلونیزه شده و حتی در حفظ هومئوستاز میزبان نقش دارند (1). در سالهای اخیر، درک ما از اکولوژی قارچی در بدن انسان با مفهوم مایکوبیوتا[2] یعنی جامعه کلی قارچهای ساکن بدن متحول شده است (2). مطالعات متعدد نشان دادهاند که مایکوبیوتای روده، دهان و پوست نه تنها یک ارگانیسم غیرفعال نیست، بلکه نقش فعالی در تعدیل پاسخ ایمنی میزبان ایفا میکند. این جمعیت قارچی میتواند با رقابت برای منابع تغذیه، تکثیر، تولید متابولیتهای مهارکننده و تعدیل مستقیم سیستم ایمنی مخاطی، از کلونیزه شدن و تهاجم قارچهای پاتوژنیک جلوگیری کند(4، 3). از سوی دیگر، گونههای بیماریزای قارچی به صورت فرصتطلب، از جمله جنس کاندیدا، آسپرژیلوس و کریپتوکوکوس توانایی ایجاد عفونتهای قارچی مهاجم در افراد دارای ضعف سیستم ایمنی را دارند (5). آنچه که تعادل بین همزیستی مسالمتآمیز و بیماریزایی را تعیین میکند، یک پویایی پیچیده سهگانه بین قارچ و سیستم ایمنی میزبان می باشد (6).
سیستم ایمنی میزبان به عنوان خط مقدم دفاع در برابر پاتوژنهای قارچی عمل میکند و پاسخهای ذاتی و اکتسابی را برای پاکسازی عفونتها بهکار میگیرد. این پاسخها شامل شناسایی الگوهای مولکولی مرتبط با قارچ (PAMPs) [3]توسط گیرندههای شناسایی الگو (PRRs) [4]مانند گیرنده مشابه تول [5](TLRs)، فاگوسیتوز توسط ماکروفاژها و نوتروفیلها و فعالسازی پاسخهای التهابی و سلول T-helper (Th1/Th17) میشود (7).
اگرچه پیشرفتهای قابل توجهی در درک روند بیماریزایی قارچها و ایمونولوژی میزبان حاصل شده است، اما تعامل بین این سه جزء سیستم ایمنی میزبان، مایکوبیوتای فلور نرمالو قارچهای پاتوژن هنوز بهطور کامل شناخته نشده است. در این مطالعه مروری، با معرفی مایکوبیوتا و قارچهای فرصتطلب، به بررسی نحوه عملکرد سیستم ایمنی ذاتی و اکتسابی در مواجه با قارچها و پاسخ ایمنی در عفونتهای قارچیمیپردازیم.
مایکوبیوتا و قارچهای فرصتطلب
مایکوبیوتا حدود 1/0% از جمعیت فلور نرمال بدن انسان را شامل میشوند (8، 1). آنها در حفظ هومئوستاز و سلامت میزبان نقش قابل ملاحظه دارند (9). مطالعات نشان داده است که مایکوبیوتا در بدو تولد نوزاد از مادر منتقل میشود و نحوه تولد در اکتساب فلور میکروبی تأثیر دارد، بهطوریکه تولد از طریق کانال واژینال باعث استقرار فلور نرمال از گونه کاندیدا آلبیکنس بر روی پوست میشود و تولدهای سزارین نوزادان بهطور غالب باعث بهوجود آمدن فلور از گونه کاندیدا اورتوپسیلوسیس در حفره دهانی نوزاد میشود. همچنین نحوه تغذیه، در نوزادانی که از شیر مادر تغذیه میشوند باعث استقرار فلور کاندیدا آلبیکنس در دهان میشود (8). در سال 2022Sachdeva, در مطالعهای استقرار میکروارگانیسمهای قارچی در نواحی مختلف بدن مانند پوست، مخاطات و حفرات بدن را از لحاظ فلور نرمال و بیماریزایی معرفی نمود (جدول 1)(8).
از سوی دیگر انسان روزانه با اسپورهای قارچهای ساپروفیت مواجه است و هنگام کشت از نمونههای بالینی در تشخیصهای آزمایشگاهی افتراق بین ایزوله فلور نرمال و ایزولههای کلینیکی با چالش همراه است. تاکنون حدود 6میلیون گونه قارچی شناسایی شده که انتشار جهانی دارند و از این تعداد حدود 200 گونه در انسان ایجاد عفونت مهاجم ((IFI [6] مینماید (11، 10). از جمله قارچهای مهاجم بهصورت فرصتطلب شامل جنس آسپرژیلوس، کاندیدا و کریپتوکوکوس میباشد که دارای بالاترین میزان مرگومیر و ابتلا در بین بیماران ضعف سیستم ایمنی میباشند.
جدول 1- میکروبیوتای نواحی مختلف بدن
| مایکوبیوتا | میکروارگانیسم قارچی | ماهیت میکروارگانیسم قارچی |
| مایکوبیوتا دهان | گونه کاندیدا کلادوسپوریوم آسپرژیلوس ساکارومایسس فوزاریوم ائروبازیدیوم پنی سیلیوم پیکیا کریپتوکوکوس |
فلورنرمال، فرصت طلب فرصت طلب فرصت طلب فلورنرمال فرصت طلب فرصت طلب فرصت طلب فرصت طلب بیماریزا |
| مایکوبیوتا ریه | آسپرژیلوس کاندیدا کلاویسپورا کلادوسپوریوم پنموسیستیس |
فرصت طلب فلورنرمال، فرصت طلب فرصت طلب فرصت طلب فرصت طلب |
| مایکوبیوتا رودهای | کاندیدا ساکارومایسسفوزاریوم دبرامایسس پنی سیلیوم پیکیا کلادوسپوریوم آسپرژیلوس |
فلورنرمال، فرصت طلب فلورنرمال فرصت طلب بیماریزای نادر فرصت طلب فلورنرمال فرصت طلب فرصت طلب |
| مایکوبیوتا پوست | مالاسزیا آسپرژیلوس کاندیدا |
فلورنرمال، فرصت طلب فرصت طلب فلورنرمال، فرصت طلب |
| مایکوبیوتا واژن | کاندیدا کلادوسپوریوم پیکیا آسپرژیلوس رودوترولا |
فلورنرمال، فرصت طلب فرصت طلب فرصت طلب فرصت طلب فلورنرمال، فرصت طلب |
کاندیدیازیس حدودا 60% از IFIs را نسبت به کریپتوکوکوال مننژیتیس، پنوموسیستیس پنومونیه، عفونتهای منتشره بیمارستانی و پولمونری مزمن آسپرژیلوزیس را شامل میشود. قارچ ساپروفیت آسپرژیلوس میتواند باعث پنومونی، عفونت مهاجم و برونکوپولمونری آلرژیک در افراد آسماتیک و سیستیک فیبروزیس شود. مرگومیر در آسپرژیلوزیس مهاجم حدود 50% است که در80% موارد میتواند با عدم تشخیص به موقع و حتی درمان در افراد مستعد مانند بیماران نوتروپنیک، گیرندگان پیوند مغز استخوان و افراد [7]HIV+ یا بیماران مبتلا به سرطان، اتفاق بیفتد. همچنین عفونت کریپتوکوکوزیس ناشی از قارچ مخمری کپسول دار کریپتوکوکوس نئوفورمنس سالانه یک میلیون نفر را در کل جهان مبتلا میکند (10، 2). از این رو عوامل متعددی از جمله قدرت بیماریزایی قارچ، پاسخ سیستم ایمنی میزبان و محل عفونت بر میزان بیماریزایی و مرگومیر IFI تأثیر دارند.
گیرندههای شناسایی الگوهای مولکولی قارچی
تعامل و شناسایی میکروارگانیسمها بهویژه قارچها در بافتهای میزبان توسط گیرندههای PRRs ساختارهای میکروبی PAMPs که شامل لایههای متعدد از کربوهیدراتها ( بتا گلوکان، کیتین و مانانها) میباشد که در ساختار دیواره سلولی بسیاری از قارچها حضور دارند، صورت میگیرد (13، 12). این گیرندهها شامل: TLRs، گیرنده مشابه لکتین نوع-C (CLRs) [8]، گیرنده مشابه الیگومراز متصل شونده به نوکلئوتید (NOD) (NLRs) [9]و رسپتورهای مشابه رتیونیک اسید-ژن-I (RIG-I) (RLRs) [10]میباشند (13). این گیرندهها متعلق به کلاس گیرندههای مسئول فعالیت ایمنی ذاتی در پاسخ به ایمنی تطبیق یافته میباشند. بیان PRRs در سطح سلولهای سیستم ایمنی انسان از جمله سلولهای میلوئیدی، منوسیتها، ماکروفاژها، پلیمورفونوکلئرها (نوتروفیلها)، فیبروبلاستها و لنفوسیتها و سلولهای غیرمیلوئیدی مانند سلولهای اپیتلیال و اندوتلیال شناسایی شده است (تصویر 1) (14، 12). اتصال PRRs به لیگاندها بهمنظور پاسخ ایمنی ذاتی بهعنوان اولین خط دفاعی میزبان در مواجهه با پاتوژنها ضروری میباشد. سه دسته PAMPs مهم که مطالعه شدهاند شامل: 1) کیتین (پلیمرهای ان-استیل گلوکز آمین) دارای اندازه مولکولی قابل توجه که در ساختار ساکارومایسس سرویسیه شناسایی شده، 2) کیتین با اندازه متوسط که محرک IL-17 و TNFα میباشد و 3) کیتین با اندازه کوچک، محرک میانجیهای ضدالتهابی میباشد. بتاگلوکان بهویژه بتا 1و3-گلوکانها میتوانند با دکتین -1 واکنش دهند و ایجاد یک پاسخ ایمنی نمایند، امّا تا کنون رسپتوری برای بتا 1و6-گلوکان (شاخههای جانبی) شناسایی نشده است (تصویر 1) (15، 12). در مورد مانانها (با پیوند N و یا O به پروتئین متصل هستند) توسط دکتین-2 شناسایی میشوند. بهطور کلی PAMPs محرکهای اصلی برای شناسایی عوامل قارچی هستند که اختلال یا ضعف عملکردی در شناسایی آنها توسط PRRs میتواند منجر به بیماری و بروز عفونت قارچی شود (15).
تعامل سیستم ایمنی با سلولهای قارچی
همانطور که اشاره شد، شناسایی سلول قارچی از طریق شناسایی PAMP که دارای اجزای اصلی مانوپروتئین، بتا گلوکان و پروتئینهای مختلف میباشند اتفاق میافتد. لازم به ذکر است این اجزا در شکلهای میسلیال و مخمری از نظر کمیت متفاوت میباشند. لذا در بافت میزبان مواجهه سیستم ایمنی با سلول قارچ در فرمهای میسلیال و مخمری از طریق گیرندههای مختلف اتفاق میافتد. پس از شناسایی ارگانیسم قارچی توسط PRR، مسیرهای سیگنالینگ القاء میگردد که موجب انتقال پیام به پروتئینها و آنزیمهای دیگر و در نهایت تولید و ترشح سیتوکاینها و کموکینها و یا ترشح موادی که ویژگی کشندگی دارند مانند ROS[11] یا نیتروژن واکنشگر میشود (16- 14). در این قسمت سعی شده است بهطور مختصر به نقش اصلی خانوادههای PRR اشاره شود.
از جمله PRRهایی که سلول قارچی را در بدن میزبان (انسان) شناسایی میکنند، خانواده 10 عضوی TLR (TLR1-10) میباشد. اعضای 10 و TLR1, 2, 4, 5, 6 در غشای پلاسمایی سلولهای دندریتیک و همچنین در غشای سلولهای فاگوسیتکننده و سلولهای اندوتلیال وجود دارند، 9 وTLR3, 7, 8 اسید نوکلئوتید میکروارگانیسمها و اجزای داخل سلولی مانند اندوزومها را شناسایی میکنند (16). این گیرندهها بر روی سلولهای میلوئیدی بیان میشوند و قادرند طیف وسیعی از لیگاندهای پاسخ ایمنی ضدقارچی از طریق دکتین -1 و دکتین -2 و DC-SING را فعال کنند. نحوه فعالیت و PAMP مورد شناسایی اعضای TLR در تصویر 2 نشان داده شده است.
گیرندههای شناسایی الگوهای مولکولی قارچی
تعامل و شناسایی میکروارگانیسمها بهویژه قارچها در بافتهای میزبان توسط گیرندههای PRRs ساختارهای میکروبی PAMPs که شامل لایههای متعدد از کربوهیدراتها ( بتا گلوکان، کیتین و مانانها) میباشد که در ساختار دیواره سلولی بسیاری از قارچها حضور دارند، صورت میگیرد (13، 12). این گیرندهها شامل: TLRs، گیرنده مشابه لکتین نوع-C (CLRs) [8]، گیرنده مشابه الیگومراز متصل شونده به نوکلئوتید (NOD) (NLRs) [9]و رسپتورهای مشابه رتیونیک اسید-ژن-I (RIG-I) (RLRs) [10]میباشند (13). این گیرندهها متعلق به کلاس گیرندههای مسئول فعالیت ایمنی ذاتی در پاسخ به ایمنی تطبیق یافته میباشند. بیان PRRs در سطح سلولهای سیستم ایمنی انسان از جمله سلولهای میلوئیدی، منوسیتها، ماکروفاژها، پلیمورفونوکلئرها (نوتروفیلها)، فیبروبلاستها و لنفوسیتها و سلولهای غیرمیلوئیدی مانند سلولهای اپیتلیال و اندوتلیال شناسایی شده است (تصویر 1) (14، 12). اتصال PRRs به لیگاندها بهمنظور پاسخ ایمنی ذاتی بهعنوان اولین خط دفاعی میزبان در مواجهه با پاتوژنها ضروری میباشد. سه دسته PAMPs مهم که مطالعه شدهاند شامل: 1) کیتین (پلیمرهای ان-استیل گلوکز آمین) دارای اندازه مولکولی قابل توجه که در ساختار ساکارومایسس سرویسیه شناسایی شده، 2) کیتین با اندازه متوسط که محرک IL-17 و TNFα میباشد و 3) کیتین با اندازه کوچک، محرک میانجیهای ضدالتهابی میباشد. بتاگلوکان بهویژه بتا 1و3-گلوکانها میتوانند با دکتین -1 واکنش دهند و ایجاد یک پاسخ ایمنی نمایند، امّا تا کنون رسپتوری برای بتا 1و6-گلوکان (شاخههای جانبی) شناسایی نشده است (تصویر 1) (15، 12). در مورد مانانها (با پیوند N و یا O به پروتئین متصل هستند) توسط دکتین-2 شناسایی میشوند. بهطور کلی PAMPs محرکهای اصلی برای شناسایی عوامل قارچی هستند که اختلال یا ضعف عملکردی در شناسایی آنها توسط PRRs میتواند منجر به بیماری و بروز عفونت قارچی شود (15).
تعامل سیستم ایمنی با سلولهای قارچی
همانطور که اشاره شد، شناسایی سلول قارچی از طریق شناسایی PAMP که دارای اجزای اصلی مانوپروتئین، بتا گلوکان و پروتئینهای مختلف میباشند اتفاق میافتد. لازم به ذکر است این اجزا در شکلهای میسلیال و مخمری از نظر کمیت متفاوت میباشند. لذا در بافت میزبان مواجهه سیستم ایمنی با سلول قارچ در فرمهای میسلیال و مخمری از طریق گیرندههای مختلف اتفاق میافتد. پس از شناسایی ارگانیسم قارچی توسط PRR، مسیرهای سیگنالینگ القاء میگردد که موجب انتقال پیام به پروتئینها و آنزیمهای دیگر و در نهایت تولید و ترشح سیتوکاینها و کموکینها و یا ترشح موادی که ویژگی کشندگی دارند مانند ROS[11] یا نیتروژن واکنشگر میشود (16- 14). در این قسمت سعی شده است بهطور مختصر به نقش اصلی خانوادههای PRR اشاره شود.
از جمله PRRهایی که سلول قارچی را در بدن میزبان (انسان) شناسایی میکنند، خانواده 10 عضوی TLR (TLR1-10) میباشد. اعضای 10 و TLR1, 2, 4, 5, 6 در غشای پلاسمایی سلولهای دندریتیک و همچنین در غشای سلولهای فاگوسیتکننده و سلولهای اندوتلیال وجود دارند، 9 وTLR3, 7, 8 اسید نوکلئوتید میکروارگانیسمها و اجزای داخل سلولی مانند اندوزومها را شناسایی میکنند (16). این گیرندهها بر روی سلولهای میلوئیدی بیان میشوند و قادرند طیف وسیعی از لیگاندهای پاسخ ایمنی ضدقارچی از طریق دکتین -1 و دکتین -2 و DC-SING را فعال کنند. نحوه فعالیت و PAMP مورد شناسایی اعضای TLR در تصویر 2 نشان داده شده است.
تصویر 1- گیرندههای شناساییکننده مورفولوژی مختلف قارچی، کپکی و مخمری توسط سلولهای ایمنی ذاتی.
تصویر 2- گیرندههای شناسایی کننده مورفولوژی مختلف قارچی، کپکی و مخمری توسط سلولهای ایمنی ذاتی.
گیرنده CLRs که در غشای پلاسمایی فاگوسیتها قرار دارند، میتوانند بخشهای مانوزی و فروکتوزی از انواع میکروارگانیسمها را شناسایی نمایند و نیز میتواند بهطور اختصاصی مانوز و گلوکان را در قارچها شناسایی کند و به بخشهای لکتین متصل میشود (17). گیرنده متصل شونده به مانوز، گیرندهای است که بهطور اختصاصی حساس به مانوزها و مانو پروتئینهای سلول قارچی میباشد و به شناسایی این اجزا میپردازد (18). گیرنده متصل شونده به مانوز بر روی غشای پلاسمایی ماکروفاژها قرار دارند، قادرند MD CD36 و دی اسیل گلیسرول میکروبها را شناسایی کند (19). گیرنده اتصال نوکلئوتیدی (NLR)[12]، به دو دسته: inflammasome-forming و non inflammasome-forming تقسیم میشوند و بهطور مستقیم آبشار سیگنالینگ کاسپاز-1 را فعال میکند. نقش کلاس NLR3 در کنترل عفونتهای منتشره ناشی از کاندیدا آلبیکنس شناسایی شده است. این گیرنده پس از اتصال به لیگاند خود از طریق فعال نمودن اینترلوکین 1 بتا و اینترلوکین 18 از تشکیل فرم هایفی مخمر کاندیدا آلبیکنس جلوگیری میکند و از این رو از تهاجم این قارچ به بافتهای میزبان جلوگیری میکند. همچنین گیرنده NLR در پاسخ بافتی به تهاجم قارچ آسپرژیلوس نقش بالقوهای دارند. این رسپتور که در سیتوپلاسم فاگوسیتها و سایر سلولهای ایمنی حضور دارد، میتواند پپتیدها و گلیکوپروتئینهای قارچی را شناسایی کند. این رسپتور حاوی دامینهای غنی از لوسین میباشد که میتواند به نوکلئوتیدها متصل شود. دکتین 1و 2 معمولاً بر روی سطح فاگوسیت کنندهها از جمله ماکروفاژها متمرکز میباشد و سلول قارچی را شناسایی میکند (21، 20، 12).
خانواده RLRs، از جمله گیرندههای مؤثر در شناسایی RNA های ویروسی هستند که در مطالعات گزارش شده از عملکرد این گیرندهها در ایجاد ایمنی ذاتی علیه کاندیدا نقش دارند. در حال حاضر به مطالعات بیشتر برای شناسایی عملکرد این دسته از گیرندهها نیاز میباشد.
عملکرد میانجیهای ایمنی (اینترلوکین و سیتوکاینها) در عفونتهای قارچی
در ایمنی ذاتی، میانجیها، مولکولهای آزاد شده از سلولهای بافت آسیب دیده میزبان هستند که شامل پروتئینهایی مانند HMGB1، calreticulin، IL-1α، IL-33 و غیرپروتئینهایی مانند ATP، اسید اوریک و غیره هستند. میانجیها حاصل تحریک PRRهای مختلف (TLR, NLR) هستند که پاسخ التهابی را به منظور تنظیم یا فعال کردن سایر سلولهای ایمنی مؤثر تقویت میکنند با این حال، آنها همچنین سیتوکینهای پیشالتهابی بیشتری را القا میکنند که باعث آسیب بافتی و اختلال در پاسخ ایمنی محافظتی میشود. یکی از عملکردهای مهم گیرندههای NLR فعالکردن آنزیم کاسپاز-1 برای پردازش سیتوکینهای IL-1β و IL-18 است که به نوبه خود پاسخ ایمنیTh1 و Th17 را آغاز میکند (25- 22).
برهمکنش PAMPs و PRRهای میزبان یک آبشار سیگنالدهی درون سلولی را آغاز میکند که منجر به فعالشدن چندین بازوی دفاعی ایمنی مانند فاگوسیتوز، تولید سیتوکینها، کموکاینها، پپتیدهای ضدمیکروبی (AMP) و غیره میشود. برای مثال TLR-2 و TLR-4 مشتقات مانان و لیپومانان را روی دیواره سلولی قارچها تشخیص میدهند. سپس مولکول تطبیقی MyD88 بهعنوان یک جزء کلیدی در مکانیسم سیگنالدهی پایین دست TLRها عمل میکند. آنها تولید سیتوکینهای التهابی مختلف را القا میکنند که سلولهای T بکر را به سمت سلولهای Th1 و Treg هدایت میکند (26، 22). (22,26).
در ایمنی اکتسابی، سلولهایT فعال شده، سیتوکینهای پیشالتهابی ترشح میکنند که به نوبه خود سلولهای T بکر را برای تمایز به زیر مجموعههای CD4 T helper (Th) سوق میدهند. سلول Th1 نوع سلولی غالب است که سیتوکینهای پیشالتهابی مانند IFN-γ، IL-2، IL-12، TNF-α تولید میکند و یک پاسخ ایمنی محافظتی به میزبان ارائه میکند. سیتوکینهای ترشح شده توسط سلولهای Th1 نیز سلولهای B را فعال میکنند که منجر به ترشح آنتیبادی علیه آنتیژن قارچی میشود. مطالعات نشان دادهاند که موشهای دارای نقص در IFN-γ و گیرنده IFN-γ بهترتیب به کاندیدیازیس و کریپتوکوکوز ریوی حساس هستند. همچنین در بیماران مبتلا به کاندیدیازیس سیستماتیک پس از درمان با IFN-γ نوترکیب، پاسخ ایمنی بهبود یافته را نشان دادند (27، 22).
سلولهای Th2 عمدتاً سیتوکینهای ضدالتهابی مانند IL-4، IL-5، IL-10، TGF-β و IL-13 تولید میکنند. با این حال، نقش سیتوکینهایTh2 متناقض است. مطالعات نشان دادند که مهار تولید IL-4 و حذف IL-10 در موشها، از سویی افزایش مقاومت به کاندیدیازیس را نشان میدهد، در صورتیکه IL-4 برای ایجاد ایمنی محافظتی در برابر عفونت کاندیدا مورد نیاز است. علاوه بر این، حذف IL-4 در موشها پس از عفونت ریوی با کریپتوکوکوس نئوفورمنس، بار بیماریزایی بالایی را نشان دادند. در واقع، پاسخ ایمنی با واسطه IL-4 در مراحل اولیه عفونت محافظتی است (28، 22) .
سلولهای Th17، سیتوکینهایIL-17A, IL-17F ، IL-21 و IL-22 تولید میکنند. پروتئینهای سیگنالدهی پایین دست مانند مسیر Syk/CARD-9 برای تولید سیتوکینهایTh17 مهم هستند. بیماران با جهش CARD-9 بسیار مستعد ابتلا به عفونت های قارچی بودند، این به دلیل عدم پاسخ Th17 است. نقص در تولیدIL-17 منجر به حساسیت به کاندیدیاز مخاطی میشود، اما در مورد کاندیدیازیس تهاجمی این گونه نیست. این موضوع نشان میدهد که پاسخ با واسطه Th17 ممکن است برای ایمنی ضدقارچی مخاطی لازم باشد. در غیاب ایمنی با واسطه Th1، سیتوکینIL-22 از سلولهایTh17 در کنترل کاندیدا و آسپرژیلوس به ترتیب در محلهای مخاطی و غیرمخاطی حیاتی است (29، 27، 25، 22) .
اخیراً پیشنهاد شده است که سلولهای Th9 عمدتاً ساکن پوست هستند و در محافظت در برابر پاتوژنهای قارچی نقش دارند و عمدتاً سیتوکینهایIL-9 و Th2 را تولید میکنند.
سلولهای Th22 سیتوکین IL-22 تولید میکنند که در محافظت موضعی در بیماریهای قارچی پوستی مخاطی نقش دارد. IL-22 همچنین مقاومت ضدقارچی را در کاندیدیازیس ولوواژینال انسانی (VVC) [13]و VVC عودکننده (RVVC) [14]میانجیگری میکند (30).
در مطالعه مروری که توسط رودباری و همکاران در سال 2021 انجام شد، تغییرات در فنوتیپ ایمنی و آزادسازی سیتوکین در بیماران مبتلا به کووید-۱۹ بدحال توسط سنجشهای تحریک خون کامل علیه قارچهای آسپرژیلوس فومیگاتوس و کاندیدا آلبیکنس مورد ارزیابی قرار گرفت (31). نتایج این مطالعه نشان داد که در مقایسه با گروه کنترل سالم، این بیماران فنوتیپ ایمنی افزایش یافتهای در سلولهای T HLA-DR+CD38+ و PD-1+ CD4+ و CD8+ و لنفوسیتهای CD8+CD244+ بالایی داشتند. برخی از نشانگرهای فعالسازی مونوسیت - IL-6، IL-8، TNF، IL-10 و sIL2Rα افزایش یافته بودند. با این حال، سطح IL-1β پایین بود. علاوه بر این، تحریک آنتیژن آسپرژیلوس فومیگاتوس باعث ایجاد پاسخ ایمنی شد، بدون هیچ تفاوتی بین بیماران کووید-۱۹ و گروه کنترل سالم، اما افزایش بیان CD80 مونوسیت کاهش یافت. در مورد پاسخهای کاندیدا آلبیکنس، آزادسازی IL-6، TNF، IL-1α و IL-1β کمتری مشاهده شد و نتیجه گرفته شد که موارد کووید-19 بیشتر مستعد ابتلا به عفونتهای گونههای کاندیدا هستند (32، 31).
تعامل سیتم ایمنی و مایکوبیوم
قارچ مخمر کاندیدا به عنوان فلور نرمال مخاط (70%) و پوست (%30) شناخته شده و عمده جمعیت مایکوبیوتا را گونههای کاندیدا از جمله کاندیدا آلبیکنس تشکیل میدهد. سایر جنسهای قارچی مانند ترایکوسپورون (مخاط حلق) و ژئوتریکوم (مخاط روده) از دیگر اعضای شناخته شده مایکوبیوتای بدن انسان میباشند. با توجه به اهمیت بیماریزایی فرصتطلب گونههای کاندیدا، یکی از جذابیتهای مطالعه محققان بر روی تعامل سیستم ایمنی با این عضو از مایکوبیوتا معرفی شده است.
تعامل اصلی میان دستگاه ایمنی میزبان و قارچ کاندیدا آلبیکنس بر حفظ این قارچ در وضعیت همزیستی غیرتهاجمی و جلوگیری از گذار آن به حالت بیماریزا استوار است. این تعادل برای حفظ هومئوستازی در سطوح مخاطی اهمیت حیاتی دارد و هرگونه برهمخوردگی آن میتواند زمینهساز بروز التهاب یا عفونت شود. در این میان، سلولهای اپیتلیال که نخستین سد دفاعی در برابر میکروارگانیسمها محسوب میشوند، نقش محوری در ایمنی ذاتی دارند و توانایی تمایز میان میکروبهای همزیست و پاتوژن از جمله کاندیدا آلبیکنس را دارا هستند. این سلولها با شناسایی بار قارچی و شکل مورفولوژیکی آن، نوع پاسخ ایمنی را تنظیم میکنند؛ بهطوریکه شناسایی فرم مخمری یا هیف با بار پایین سبب فعالشدن مسیرهای PI3K/Akt و NF-κB و تحریک ضعیف و گذرای مسیرهای MAPK نظیر p38، JNK و ERK1/2 میگردد. این الگوی پاسخ به محافظت در برابر آسیب بافت اپیتلیال مرتبط است (34، 33). در فرآیند شناسایی، گیرندههای الگوشناسی غیرکلاسیک نظیر EphA2 نیز نقش دارند که قادر به تشخیص β-گلوکانهای قارچی هستند (35). با گذار قارچ به حالت بیماریزا، شکل هیفی آن ظاهر میشود و پپتید سیتوتوکسیک «کاندیدالیزین» ترشح میگردد. کاندیدالیزین برای القای پاسخهای التهابی شدید در سلولهای اپیتلیال ضروری است و با فعالسازی پایدار هر سه مسیرMAPK، ترشح مولکولهای التهابی و پپتیدهای ضدمیکروبی را تحریک میکند (33). در کنار این سازوکارها، حضور میکروبیوتای همزیست بهویژه باکتریهای کلستریدیال از شاخه Firmicutes و اعضای Bacteroidetes در روده، در مهار کلنیزایی کاندیدا آلبیکنس نقش دارد. این اثر حفاظتی از طریق القای فاکتور HIF-1α [15]و پپتید ضدمیکروبی LL-37 در سلولهای میزبان اعمال میشد (33).
در سطح ایمنی تطبیقی، پاسخهای آنتیبادی نقشی حیاتی در حفظ تعادل مخاطی و حفاظت سیستمیک ایفا میکنند و حضور قارچهای همزیست بر شکلگیری این پاسخها اثرگذار است (36). کاندیدا آلبیکنس اصلیترین القاکننده ایمونوگلوبولین G (IgG) ضدقارچی در انسان و موش است و این پاسخ IgG عمدتاً توسط قارچهای همزیست رودهای تحریک میشود. تولید این IgG حفاظتی به تنظیمکننده ایمنی ذاتی CARD9 و ماکروفاژهای CARD9⁺CX3CR1⁺ وابسته است و پاسخهای ایجادشده از کلنیزایی رودهای قادرند در برابر عفونتهای قارچی سیستمیک، از جمله گونههای مقاوم به دارو مانند کاندیدا اوریس، ایمنی مؤثری ایجاد کنند (37). از سوی دیگر، ایمونوگلوبولین A (IgA) که ایزوتیپ غالب در سدهای مخاطی است، از طریق حذف ایمنی تعادل میکروبی را حفظ میکند (38). کلنیزایی کاندیدا آلبیکنس در سطوح مخاطی موجب تحریک تولید IgA و تجمع لنفوسیتهای B از نوع پلاسمابلاست و سلولهای پلاسما در بافت میشود. اتصال IgA به قارچ از چسبندگی، نفوذ و آسیب سلولهای اپیتلیال جلوگیری کرده و با کاهش ترشح سیتوکاینهای پیشالتهابی مانند IL-1α، IL-1β و CXCL8/IL-8 پاسخ التهابی را تضعیف میکند. سلولهای پلاسمایی IgA که در روده تمایز یافتهاند میتوانند به نواحی دوردستی مانند سینوسهای وریدی مننژ مهاجرت کنند و از تهاجم قارچ به مغز جلوگیری نمایند (39، 36).
در بخش سلولی ایمنی تطبیقی، سلولهای T بهویژه جمعیت Th17 نقش کلیدی در تعادل ایمنیقارچی دارند. در افراد سالم، مواجهه مداوم با کاندیدا آلبیکنس سبب آمادهسازی سلولهای CD4⁺ اختصاصی با الگوی Th17 میشود که سیتوکاینهایی نظیرIL-17A، IL-17F و IL-22 تولید میکنند. در مخاط دهان، سلولهای حافظه بافتی Th17 در کنترل رشد قارچ و حفظ همزیستی پایدار ضروری هستند و این نوع ایمنی هومئوستاتیک معمولاً از التهاب تفکیک شده است. پایداری این پاسخ Th17 به حضور مداوم قارچ وابسته است و فقدان آن موجب برهمخوردگی تعادل ایمنی میشود. با این حال، در برخی شرایط پاتولوژیک، پاسخهای Th17 القاشده توسط کاندیدا آلبیکنس میتوانند موجب بروز ایمونوپاتولوژی شوند (38). این سلولها ممکن است با قارچهای هوابردی مانند آسپرژیلوس فومیگاتوس واکنش متقاطع نشان دهند و در بروز التهابهای ریوی نقشآفرین باشند (35). از سوی دیگر، پاسخهای Th17 میتوانند دفاع سدّی علیه عفونتهای ناهمگون، از جمله باکتریهایی نظیر کلستریدیوم دیفسیل، ایجاد کنند (38).
علاوه بر پاسخهای تطبیقی، شواهدی وجود دارد که مفهوم «حافظه ایمنی ذاتی» [16]نیز در تعاملات کاندیدا آلبیکنس با میزبان نقش دارد و میتواند پاسخهای بلندمدت ایمنی را در جهت حفظ یا برهمزدن تعادل قارچ و میزبان تنظیم کند. برخی سویههای کاندیدا آلبیکنس قادرند این فنوتیپ آموزشیافته را با کارایی بالا القا کنند و در نتیجه، در تنظیم هومئوستازی بین قارچ و میزبان سهم مؤثری داشته باشند. همچنین، این قارچ میتواند بازبرنامهریزی متابولیکی را در سلولهای ایمنی ذاتی مانند ماکروفاژها ایجاد کند؛ تغییری که احتمالاً با بازآرایی اپیژنتیکی همراه بوده و به ایجاد حافظه عملکردی در ایمنی ذاتی منجر میشود. بهطور کلی، منابع موجود شواهد قابلتوجهی درباره سازوکارهای ایمنی مرتبط با فلور قارچی طبیعی ارائه میکنند و نشان میدهند که کاندیدا آلبیکنس بهعنوان یکی از مهمترین اعضای مایکوبیوم انسانی، نقش دوگانهای میان همزیستی و بیماریزایی دارد. این تعامل پیچیده، شبکهای هماهنگ از اجزای ایمنی ذاتی و تطبیقی را دربر میگیرد که تعادل میان کلنیزایی قارچ و عفونت تهاجمی را تعیین میکند (33).
در مجموع، تعامل میان کاندیدا آلبیکنس و دستگاه ایمنی میزبان را میتوان الگویی از همزیستی پیچیده و پویا دانست که در آن، مرز میان حالت غیرتهاجمی و بیماریزایی بهطور ظریف توسط مکانیسمهای ایمنی ذاتی و تطبیقی تنظیم میشود. در وضعیت طبیعی، سلولهای اپیتلیال و اجزای ایمنی مخاطی با تشخیص دقیق فرم و بار قارچی، از طریق مسیرهای سیگنالدهی مانند PI3K/Akt و NF-κB تعادلی محافظتی برقرار میکنند که مانع از بروز آسیب و التهاب میشود. همزمان، پاسخهای آنتیبادی نظیر IgA و IgG و سلولهای Th17 حافظهای در بافتهای مخاطی نقش کلیدی در حفظ این هومئوستازی دارند (40). با وجود این، هرگونه تغییر در ترکیب مایکوبیوم یا اختلال در تنظیم ایمنی میتواند موجب فعالشدن مسیرهای التهابی و گذار قارچ از فرم همزیست به فرم پاتوژن شود. مفهوم «ایمنی آموزشیافته» نیز نشان میدهد که حتی ایمنی ذاتی میتواند حافظه عملکردی کسب کرده و پاسخهای میزبان را در مواجهههای بعدی با قارچ بهبود یا تغییر دهد. بر این اساس، کاندیدا آلبیکنس نه صرفاً بهعنوان یک پاتوژن، بلکه بهعنوان عضوی پویا از اکوسیستم ایمنی مخاطی مطرح است که توازن میان تحمل و دفاع را در بدن انسان شکل میدهد. درک این سازوکارها، زمینه را برای توسعه رویکردهای درمانی نوین در پیشگیری و کنترل عفونتهای قارچی و تعدیل پاسخهای ایمنی مرتبط فراهم میسازد (41و 42).
نتیجهگیری
بر این اساس میتوان اینگونه نتیجهگیری نمود که تعامل اولیه بین میزبان و قارچ، کلید تعیین میزان تحمل و همچنین نتیجه بیماری است. شناسایی الگوهای مولکولی قارچی PAMPs توسط گیرندههای PRR در بافتهای میزبان نقش اساسی و مهمی را در پاسخ و حافظه ایمنی دارا میباشد. بیمارانی که دچار نقص ایمنی یا سرکوب سیستم ایمنی هستند، قادر به ایجاد یک پاسخ ایمنی ذاتی مؤثر که قادر به جلوگیری از عفونتهای بالقوه تهدیدکننده زندگی توسط پاتوژنهای قارچی باشد، نیستند. انواع گیرندههای تخصص یافته PRR از جمله TLRها بهمنظور شناسایی اجزای مختلف سلولهای قارچی و مسیر سیگنالینگ فعال شده پس از اتصال گیرنده، اولین خط دفاعی میزبان در مواجهه با پاتوژنهای قارچی میباشد. در این راستا شناسایی عملکرد میانجیهای ایمنی شامل اینترلوکینها (IL1,IL2, IL4, IL5, IL17, 1L18) سیتوکاینها (IFN-ɣ, TGF-ß, TNF) و سلولهای ایمنی شامل لنفوسیتهای Th1 و Th17، منوسیتها و ماکروفاژها و NKسلها، در سطح پاسخ ایمنی سلولی و تأثیر در برابر عفونتهای قارچی فرصتطلب سیستمیک و حفظ هومئوستاز بین مایکوبیوتا و پاتوژن، میتواند در توسعه سازوکارهای ایمنی ذاتی ضد قارچی، برای توسعه درمان مؤثر واقع شود.
تقدیر و تشکّر
از تمامی اساتید گرامی که در نگارش این مقاله یاری کردهاند، تشکّر و قدردانی فراوان میشود.
ملاحظات اخلاقی
مقاله مروری میباشد.
حمایت مالی
نویسندگان مطالعه حاضر هیچگونه کمک مالی دریافت نکردهاند.
مشارکت نویسندگان
فاطمه نیکومنش: مطالعه و تحقیق، نویسنده فایل اولیه، طراحی تصاویر گرافیکال و ویرایش علمی فایل نهایی
میترا رفیعی: طرح اولیه، مطالعه و تحقیق مرتبط با سیستم ایمنی، ویرایش علمی فایل نهایی
سمیه کریمی: مطالعه و تحقیق، نویسنده فایل اولیه
محمدامین عبدالهی ضیاء الدینی: مطالعه و تحقیق، نویسنده فایل اولیه.
تضاد منافع
نویسندگان مقاله اعلام میدارند که هیچ گونه تضاد منافعی در پژوهش حاضر وجود ندارد.
خانواده RLRs، از جمله گیرندههای مؤثر در شناسایی RNA های ویروسی هستند که در مطالعات گزارش شده از عملکرد این گیرندهها در ایجاد ایمنی ذاتی علیه کاندیدا نقش دارند. در حال حاضر به مطالعات بیشتر برای شناسایی عملکرد این دسته از گیرندهها نیاز میباشد.
عملکرد میانجیهای ایمنی (اینترلوکین و سیتوکاینها) در عفونتهای قارچی
در ایمنی ذاتی، میانجیها، مولکولهای آزاد شده از سلولهای بافت آسیب دیده میزبان هستند که شامل پروتئینهایی مانند HMGB1، calreticulin، IL-1α، IL-33 و غیرپروتئینهایی مانند ATP، اسید اوریک و غیره هستند. میانجیها حاصل تحریک PRRهای مختلف (TLR, NLR) هستند که پاسخ التهابی را به منظور تنظیم یا فعال کردن سایر سلولهای ایمنی مؤثر تقویت میکنند با این حال، آنها همچنین سیتوکینهای پیشالتهابی بیشتری را القا میکنند که باعث آسیب بافتی و اختلال در پاسخ ایمنی محافظتی میشود. یکی از عملکردهای مهم گیرندههای NLR فعالکردن آنزیم کاسپاز-1 برای پردازش سیتوکینهای IL-1β و IL-18 است که به نوبه خود پاسخ ایمنیTh1 و Th17 را آغاز میکند (25- 22).
برهمکنش PAMPs و PRRهای میزبان یک آبشار سیگنالدهی درون سلولی را آغاز میکند که منجر به فعالشدن چندین بازوی دفاعی ایمنی مانند فاگوسیتوز، تولید سیتوکینها، کموکاینها، پپتیدهای ضدمیکروبی (AMP) و غیره میشود. برای مثال TLR-2 و TLR-4 مشتقات مانان و لیپومانان را روی دیواره سلولی قارچها تشخیص میدهند. سپس مولکول تطبیقی MyD88 بهعنوان یک جزء کلیدی در مکانیسم سیگنالدهی پایین دست TLRها عمل میکند. آنها تولید سیتوکینهای التهابی مختلف را القا میکنند که سلولهای T بکر را به سمت سلولهای Th1 و Treg هدایت میکند (26، 22). (22,26).
در ایمنی اکتسابی، سلولهایT فعال شده، سیتوکینهای پیشالتهابی ترشح میکنند که به نوبه خود سلولهای T بکر را برای تمایز به زیر مجموعههای CD4 T helper (Th) سوق میدهند. سلول Th1 نوع سلولی غالب است که سیتوکینهای پیشالتهابی مانند IFN-γ، IL-2، IL-12، TNF-α تولید میکند و یک پاسخ ایمنی محافظتی به میزبان ارائه میکند. سیتوکینهای ترشح شده توسط سلولهای Th1 نیز سلولهای B را فعال میکنند که منجر به ترشح آنتیبادی علیه آنتیژن قارچی میشود. مطالعات نشان دادهاند که موشهای دارای نقص در IFN-γ و گیرنده IFN-γ بهترتیب به کاندیدیازیس و کریپتوکوکوز ریوی حساس هستند. همچنین در بیماران مبتلا به کاندیدیازیس سیستماتیک پس از درمان با IFN-γ نوترکیب، پاسخ ایمنی بهبود یافته را نشان دادند (27، 22).
سلولهای Th2 عمدتاً سیتوکینهای ضدالتهابی مانند IL-4، IL-5، IL-10، TGF-β و IL-13 تولید میکنند. با این حال، نقش سیتوکینهایTh2 متناقض است. مطالعات نشان دادند که مهار تولید IL-4 و حذف IL-10 در موشها، از سویی افزایش مقاومت به کاندیدیازیس را نشان میدهد، در صورتیکه IL-4 برای ایجاد ایمنی محافظتی در برابر عفونت کاندیدا مورد نیاز است. علاوه بر این، حذف IL-4 در موشها پس از عفونت ریوی با کریپتوکوکوس نئوفورمنس، بار بیماریزایی بالایی را نشان دادند. در واقع، پاسخ ایمنی با واسطه IL-4 در مراحل اولیه عفونت محافظتی است (28، 22) .
سلولهای Th17، سیتوکینهایIL-17A, IL-17F ، IL-21 و IL-22 تولید میکنند. پروتئینهای سیگنالدهی پایین دست مانند مسیر Syk/CARD-9 برای تولید سیتوکینهایTh17 مهم هستند. بیماران با جهش CARD-9 بسیار مستعد ابتلا به عفونت های قارچی بودند، این به دلیل عدم پاسخ Th17 است. نقص در تولیدIL-17 منجر به حساسیت به کاندیدیاز مخاطی میشود، اما در مورد کاندیدیازیس تهاجمی این گونه نیست. این موضوع نشان میدهد که پاسخ با واسطه Th17 ممکن است برای ایمنی ضدقارچی مخاطی لازم باشد. در غیاب ایمنی با واسطه Th1، سیتوکینIL-22 از سلولهایTh17 در کنترل کاندیدا و آسپرژیلوس به ترتیب در محلهای مخاطی و غیرمخاطی حیاتی است (29، 27، 25، 22) .
اخیراً پیشنهاد شده است که سلولهای Th9 عمدتاً ساکن پوست هستند و در محافظت در برابر پاتوژنهای قارچی نقش دارند و عمدتاً سیتوکینهایIL-9 و Th2 را تولید میکنند.
سلولهای Th22 سیتوکین IL-22 تولید میکنند که در محافظت موضعی در بیماریهای قارچی پوستی مخاطی نقش دارد. IL-22 همچنین مقاومت ضدقارچی را در کاندیدیازیس ولوواژینال انسانی (VVC) [13]و VVC عودکننده (RVVC) [14]میانجیگری میکند (30).
در مطالعه مروری که توسط رودباری و همکاران در سال 2021 انجام شد، تغییرات در فنوتیپ ایمنی و آزادسازی سیتوکین در بیماران مبتلا به کووید-۱۹ بدحال توسط سنجشهای تحریک خون کامل علیه قارچهای آسپرژیلوس فومیگاتوس و کاندیدا آلبیکنس مورد ارزیابی قرار گرفت (31). نتایج این مطالعه نشان داد که در مقایسه با گروه کنترل سالم، این بیماران فنوتیپ ایمنی افزایش یافتهای در سلولهای T HLA-DR+CD38+ و PD-1+ CD4+ و CD8+ و لنفوسیتهای CD8+CD244+ بالایی داشتند. برخی از نشانگرهای فعالسازی مونوسیت - IL-6، IL-8، TNF، IL-10 و sIL2Rα افزایش یافته بودند. با این حال، سطح IL-1β پایین بود. علاوه بر این، تحریک آنتیژن آسپرژیلوس فومیگاتوس باعث ایجاد پاسخ ایمنی شد، بدون هیچ تفاوتی بین بیماران کووید-۱۹ و گروه کنترل سالم، اما افزایش بیان CD80 مونوسیت کاهش یافت. در مورد پاسخهای کاندیدا آلبیکنس، آزادسازی IL-6، TNF، IL-1α و IL-1β کمتری مشاهده شد و نتیجه گرفته شد که موارد کووید-19 بیشتر مستعد ابتلا به عفونتهای گونههای کاندیدا هستند (32، 31).
تعامل سیتم ایمنی و مایکوبیوم
قارچ مخمر کاندیدا به عنوان فلور نرمال مخاط (70%) و پوست (%30) شناخته شده و عمده جمعیت مایکوبیوتا را گونههای کاندیدا از جمله کاندیدا آلبیکنس تشکیل میدهد. سایر جنسهای قارچی مانند ترایکوسپورون (مخاط حلق) و ژئوتریکوم (مخاط روده) از دیگر اعضای شناخته شده مایکوبیوتای بدن انسان میباشند. با توجه به اهمیت بیماریزایی فرصتطلب گونههای کاندیدا، یکی از جذابیتهای مطالعه محققان بر روی تعامل سیستم ایمنی با این عضو از مایکوبیوتا معرفی شده است.
تعامل اصلی میان دستگاه ایمنی میزبان و قارچ کاندیدا آلبیکنس بر حفظ این قارچ در وضعیت همزیستی غیرتهاجمی و جلوگیری از گذار آن به حالت بیماریزا استوار است. این تعادل برای حفظ هومئوستازی در سطوح مخاطی اهمیت حیاتی دارد و هرگونه برهمخوردگی آن میتواند زمینهساز بروز التهاب یا عفونت شود. در این میان، سلولهای اپیتلیال که نخستین سد دفاعی در برابر میکروارگانیسمها محسوب میشوند، نقش محوری در ایمنی ذاتی دارند و توانایی تمایز میان میکروبهای همزیست و پاتوژن از جمله کاندیدا آلبیکنس را دارا هستند. این سلولها با شناسایی بار قارچی و شکل مورفولوژیکی آن، نوع پاسخ ایمنی را تنظیم میکنند؛ بهطوریکه شناسایی فرم مخمری یا هیف با بار پایین سبب فعالشدن مسیرهای PI3K/Akt و NF-κB و تحریک ضعیف و گذرای مسیرهای MAPK نظیر p38، JNK و ERK1/2 میگردد. این الگوی پاسخ به محافظت در برابر آسیب بافت اپیتلیال مرتبط است (34، 33). در فرآیند شناسایی، گیرندههای الگوشناسی غیرکلاسیک نظیر EphA2 نیز نقش دارند که قادر به تشخیص β-گلوکانهای قارچی هستند (35). با گذار قارچ به حالت بیماریزا، شکل هیفی آن ظاهر میشود و پپتید سیتوتوکسیک «کاندیدالیزین» ترشح میگردد. کاندیدالیزین برای القای پاسخهای التهابی شدید در سلولهای اپیتلیال ضروری است و با فعالسازی پایدار هر سه مسیرMAPK، ترشح مولکولهای التهابی و پپتیدهای ضدمیکروبی را تحریک میکند (33). در کنار این سازوکارها، حضور میکروبیوتای همزیست بهویژه باکتریهای کلستریدیال از شاخه Firmicutes و اعضای Bacteroidetes در روده، در مهار کلنیزایی کاندیدا آلبیکنس نقش دارد. این اثر حفاظتی از طریق القای فاکتور HIF-1α [15]و پپتید ضدمیکروبی LL-37 در سلولهای میزبان اعمال میشد (33).
در سطح ایمنی تطبیقی، پاسخهای آنتیبادی نقشی حیاتی در حفظ تعادل مخاطی و حفاظت سیستمیک ایفا میکنند و حضور قارچهای همزیست بر شکلگیری این پاسخها اثرگذار است (36). کاندیدا آلبیکنس اصلیترین القاکننده ایمونوگلوبولین G (IgG) ضدقارچی در انسان و موش است و این پاسخ IgG عمدتاً توسط قارچهای همزیست رودهای تحریک میشود. تولید این IgG حفاظتی به تنظیمکننده ایمنی ذاتی CARD9 و ماکروفاژهای CARD9⁺CX3CR1⁺ وابسته است و پاسخهای ایجادشده از کلنیزایی رودهای قادرند در برابر عفونتهای قارچی سیستمیک، از جمله گونههای مقاوم به دارو مانند کاندیدا اوریس، ایمنی مؤثری ایجاد کنند (37). از سوی دیگر، ایمونوگلوبولین A (IgA) که ایزوتیپ غالب در سدهای مخاطی است، از طریق حذف ایمنی تعادل میکروبی را حفظ میکند (38). کلنیزایی کاندیدا آلبیکنس در سطوح مخاطی موجب تحریک تولید IgA و تجمع لنفوسیتهای B از نوع پلاسمابلاست و سلولهای پلاسما در بافت میشود. اتصال IgA به قارچ از چسبندگی، نفوذ و آسیب سلولهای اپیتلیال جلوگیری کرده و با کاهش ترشح سیتوکاینهای پیشالتهابی مانند IL-1α، IL-1β و CXCL8/IL-8 پاسخ التهابی را تضعیف میکند. سلولهای پلاسمایی IgA که در روده تمایز یافتهاند میتوانند به نواحی دوردستی مانند سینوسهای وریدی مننژ مهاجرت کنند و از تهاجم قارچ به مغز جلوگیری نمایند (39، 36).
در بخش سلولی ایمنی تطبیقی، سلولهای T بهویژه جمعیت Th17 نقش کلیدی در تعادل ایمنیقارچی دارند. در افراد سالم، مواجهه مداوم با کاندیدا آلبیکنس سبب آمادهسازی سلولهای CD4⁺ اختصاصی با الگوی Th17 میشود که سیتوکاینهایی نظیرIL-17A، IL-17F و IL-22 تولید میکنند. در مخاط دهان، سلولهای حافظه بافتی Th17 در کنترل رشد قارچ و حفظ همزیستی پایدار ضروری هستند و این نوع ایمنی هومئوستاتیک معمولاً از التهاب تفکیک شده است. پایداری این پاسخ Th17 به حضور مداوم قارچ وابسته است و فقدان آن موجب برهمخوردگی تعادل ایمنی میشود. با این حال، در برخی شرایط پاتولوژیک، پاسخهای Th17 القاشده توسط کاندیدا آلبیکنس میتوانند موجب بروز ایمونوپاتولوژی شوند (38). این سلولها ممکن است با قارچهای هوابردی مانند آسپرژیلوس فومیگاتوس واکنش متقاطع نشان دهند و در بروز التهابهای ریوی نقشآفرین باشند (35). از سوی دیگر، پاسخهای Th17 میتوانند دفاع سدّی علیه عفونتهای ناهمگون، از جمله باکتریهایی نظیر کلستریدیوم دیفسیل، ایجاد کنند (38).
علاوه بر پاسخهای تطبیقی، شواهدی وجود دارد که مفهوم «حافظه ایمنی ذاتی» [16]نیز در تعاملات کاندیدا آلبیکنس با میزبان نقش دارد و میتواند پاسخهای بلندمدت ایمنی را در جهت حفظ یا برهمزدن تعادل قارچ و میزبان تنظیم کند. برخی سویههای کاندیدا آلبیکنس قادرند این فنوتیپ آموزشیافته را با کارایی بالا القا کنند و در نتیجه، در تنظیم هومئوستازی بین قارچ و میزبان سهم مؤثری داشته باشند. همچنین، این قارچ میتواند بازبرنامهریزی متابولیکی را در سلولهای ایمنی ذاتی مانند ماکروفاژها ایجاد کند؛ تغییری که احتمالاً با بازآرایی اپیژنتیکی همراه بوده و به ایجاد حافظه عملکردی در ایمنی ذاتی منجر میشود. بهطور کلی، منابع موجود شواهد قابلتوجهی درباره سازوکارهای ایمنی مرتبط با فلور قارچی طبیعی ارائه میکنند و نشان میدهند که کاندیدا آلبیکنس بهعنوان یکی از مهمترین اعضای مایکوبیوم انسانی، نقش دوگانهای میان همزیستی و بیماریزایی دارد. این تعامل پیچیده، شبکهای هماهنگ از اجزای ایمنی ذاتی و تطبیقی را دربر میگیرد که تعادل میان کلنیزایی قارچ و عفونت تهاجمی را تعیین میکند (33).
در مجموع، تعامل میان کاندیدا آلبیکنس و دستگاه ایمنی میزبان را میتوان الگویی از همزیستی پیچیده و پویا دانست که در آن، مرز میان حالت غیرتهاجمی و بیماریزایی بهطور ظریف توسط مکانیسمهای ایمنی ذاتی و تطبیقی تنظیم میشود. در وضعیت طبیعی، سلولهای اپیتلیال و اجزای ایمنی مخاطی با تشخیص دقیق فرم و بار قارچی، از طریق مسیرهای سیگنالدهی مانند PI3K/Akt و NF-κB تعادلی محافظتی برقرار میکنند که مانع از بروز آسیب و التهاب میشود. همزمان، پاسخهای آنتیبادی نظیر IgA و IgG و سلولهای Th17 حافظهای در بافتهای مخاطی نقش کلیدی در حفظ این هومئوستازی دارند (40). با وجود این، هرگونه تغییر در ترکیب مایکوبیوم یا اختلال در تنظیم ایمنی میتواند موجب فعالشدن مسیرهای التهابی و گذار قارچ از فرم همزیست به فرم پاتوژن شود. مفهوم «ایمنی آموزشیافته» نیز نشان میدهد که حتی ایمنی ذاتی میتواند حافظه عملکردی کسب کرده و پاسخهای میزبان را در مواجهههای بعدی با قارچ بهبود یا تغییر دهد. بر این اساس، کاندیدا آلبیکنس نه صرفاً بهعنوان یک پاتوژن، بلکه بهعنوان عضوی پویا از اکوسیستم ایمنی مخاطی مطرح است که توازن میان تحمل و دفاع را در بدن انسان شکل میدهد. درک این سازوکارها، زمینه را برای توسعه رویکردهای درمانی نوین در پیشگیری و کنترل عفونتهای قارچی و تعدیل پاسخهای ایمنی مرتبط فراهم میسازد (41و 42).
نتیجهگیری
بر این اساس میتوان اینگونه نتیجهگیری نمود که تعامل اولیه بین میزبان و قارچ، کلید تعیین میزان تحمل و همچنین نتیجه بیماری است. شناسایی الگوهای مولکولی قارچی PAMPs توسط گیرندههای PRR در بافتهای میزبان نقش اساسی و مهمی را در پاسخ و حافظه ایمنی دارا میباشد. بیمارانی که دچار نقص ایمنی یا سرکوب سیستم ایمنی هستند، قادر به ایجاد یک پاسخ ایمنی ذاتی مؤثر که قادر به جلوگیری از عفونتهای بالقوه تهدیدکننده زندگی توسط پاتوژنهای قارچی باشد، نیستند. انواع گیرندههای تخصص یافته PRR از جمله TLRها بهمنظور شناسایی اجزای مختلف سلولهای قارچی و مسیر سیگنالینگ فعال شده پس از اتصال گیرنده، اولین خط دفاعی میزبان در مواجهه با پاتوژنهای قارچی میباشد. در این راستا شناسایی عملکرد میانجیهای ایمنی شامل اینترلوکینها (IL1,IL2, IL4, IL5, IL17, 1L18) سیتوکاینها (IFN-ɣ, TGF-ß, TNF) و سلولهای ایمنی شامل لنفوسیتهای Th1 و Th17، منوسیتها و ماکروفاژها و NKسلها، در سطح پاسخ ایمنی سلولی و تأثیر در برابر عفونتهای قارچی فرصتطلب سیستمیک و حفظ هومئوستاز بین مایکوبیوتا و پاتوژن، میتواند در توسعه سازوکارهای ایمنی ذاتی ضد قارچی، برای توسعه درمان مؤثر واقع شود.
تقدیر و تشکّر
از تمامی اساتید گرامی که در نگارش این مقاله یاری کردهاند، تشکّر و قدردانی فراوان میشود.
ملاحظات اخلاقی
مقاله مروری میباشد.
حمایت مالی
نویسندگان مطالعه حاضر هیچگونه کمک مالی دریافت نکردهاند.
مشارکت نویسندگان
فاطمه نیکومنش: مطالعه و تحقیق، نویسنده فایل اولیه، طراحی تصاویر گرافیکال و ویرایش علمی فایل نهایی
میترا رفیعی: طرح اولیه، مطالعه و تحقیق مرتبط با سیستم ایمنی، ویرایش علمی فایل نهایی
سمیه کریمی: مطالعه و تحقیق، نویسنده فایل اولیه
محمدامین عبدالهی ضیاء الدینی: مطالعه و تحقیق، نویسنده فایل اولیه.
تضاد منافع
نویسندگان مقاله اعلام میدارند که هیچ گونه تضاد منافعی در پژوهش حاضر وجود ندارد.
نوع مطالعه: مروری |
موضوع مقاله:
قارچ شناسي
دریافت: 1404/10/8 | پذیرش: 1405/2/21 | انتشار الکترونیک: 1405/3/15
دریافت: 1404/10/8 | پذیرش: 1405/2/21 | انتشار الکترونیک: 1405/3/15
فهرست منابع
1. Underhill DM, Iliev ID. The mycobiota: interactions between commensal fungi and the host immune system. Nat Rev Immunol. 2014;14(6):405-16. DOI: 10.1038/nri3684 [DOI:10.1038/nri3684] [PMID] [PMCID]
2. Netea MG, Joosten LA, van der Meer JW, Kullberg BJ, Van De Veerdonk FL. Immune defence against Candida fungal infections. Nat Rev Immunol. 2015;15(10):630-42. DOI: 10.1038/nri3897 [DOI:10.1038/nri3897] [PMID]
3. Shao TY, Ang WXG, Jiang TT, Huang FS, Andersen H, Kinder JM, et al. Commensal Candida albicans positively calibrates host Th17 immunity. Cell Host Microbe. 2019;20(3):404-17. DOI: 10.1016/j.chom.2019.02.004 [DOI:10.1016/j.chom.2019.02.004] [PMID]
4. Belkaid Y, Hand TW. Role of the microbiota in immunity and inflammation. Cell. 2014;157(1):121-41. DOI: 10.1016/j.cell.2014.03.011 [DOI:10.1016/j.cell.2014.03.011] [PMID] [PMCID]
5. 5 Brown GD, Denning DW, Gow NA, Levitz SM, Netea MG, White TC. Hidden killers: human fungal infections. Sci Transl Med. 2012;4(165):165rv13. DOI: 10.1126/scitranslmed.3004404 [DOI:10.1126/scitranslmed.3004404] [PMCID]
6. 6 Li XV, Leonardi I, Iliev ID. Gut mycobiota in immunity and inflammatory disease. Immunity. 2019;50(6):1365-79. DOI: 10.1016/j.immuni.2019.05.023 [DOI:10.1016/j.immuni.2019.05.023] [PMID] [PMCID]
7. 7 Plato A, Hardison S E, Brown GD. Pattern recognition receptors in antifungal immunity. Semin Immunopathol. 2015;37(2):97-106. DOI: 10.1007/s00281-014-0462-4 [DOI:10.1007/s00281-014-0462-4] [PMID] [PMCID]
8. 8 Sachdeva G, Das A. Communication between immune system and mycobiota impacts health and disease. Proc Indian Natl Sci Acad. 2022;88(3):250-62. DOI: 10.1007/s43538-022-00082-5 [DOI:10.1007/s43538-022-00082-5] [PMCID]
9. 9 Sen S, Mansell TJ. Yeasts as probiotics: mechanisms, outcomes, and future potential. Fungal Genet Biol. 2020;137:103333. DOI: 10.1016/j.fgb.2020.103333 [DOI:10.1016/j.fgb.2020.103333] [PMID]
10. 10 Pathakumari B, Liang G, Liu W. Biomedicine & Pharmacotherapy Immune defence to invasive fungal infections : A comprehensive review. Biomed Pharmacother. 2020;130(June):110550. DOI: 10.1016/j.biopha.2020.110550 [DOI:10.1016/j.biopha.2020.110550] [PMID]
11. 11 Saadati Z, Shahryari T, Ramazani AA, Sahlabadi F, Nikoomanesh F, Namaie MH. Investigation of Indoor and Outdoor Fungal Bioaerosols and Environmental Factors in Indoor Air Quality of Nursery SchoolsNo Title. Int J Mol Clin Microbiol. 2022;12(1):1596-604.URL: https://www.magiran.com/p2446735
12. 12 Mancuso G, Midiri A, Gerace E, Biondo C. Role of the innate immune system in host defence against fungal infections. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2022;1138-47.DOI: 10.26355/eurrev_202202_28105
13. 13 Shariati A, Moradabadi A, Chegini Z, Khoshbayan A,Didehdar M. An Overview of the Management of the Most Important Invasive Fungal Infections in Patients with Blood Malignancies. Infect Drug Resist. 2020;13:2329-54. DOI: 10.2147/IDR.S254478 [DOI:10.2147/IDR.S254478] [PMID] [PMCID]
14. Zare-Bidaki M, Allahyari E, Nikoomanesh F, Ebrahimzadeh A.. A Comparative Analysis of Nosocomial Infections Between Internal and Surgical Intensive Care Units of University Hospitals in Birjand, Iran From 2016 to 2017: A Retrospective Study. J Basic Res Med Sci. 2021;8(4):32-41.DOI: 10.21203/rs.3.rs-42477/v1 [DOI:10.21203/rs.3.rs-42477/v1]
15. 15 Bergamasco MD, Pereira CAP, Arrais-Rodrigues C, Ferreira DB, Baiocchi O, Kerbauy F,et al. Epidemiology of Invasive Fungal Diseases in Patients with Hematologic Malignancies and Hematopoietic Cell Transplantation Recipients Managed with an Antifungal Diagnostic Driven Approach. J Fungi. 2021;7(8):588. DOI: 10.3390/jof7080588. [DOI:10.3390/jof7080588] [PMID] [PMCID]
16. 16 Souza L, Nouér SA, Morales H, Simões B, Solza C, Queiroz-Telles F, Nucci M. Epidemiology of invasive fungal disease in haematologic patients. Mycoses. 2021;64(3): 252-6. DOI: 10.1111/myc.13205 [DOI:10.1111/myc.13205] [PMID]
17. 17 Li D, Wu M. Pattern recognition receptors in health and diseases. Signal Transduct Target Ther. 2021;6(291). DOI: 10.1038/s41392-021-00687-0 [DOI:10.1038/s41392-021-00687-0] [PMID] [PMCID]
18. 18 Patin EC, Thompson A, Orr SJ. Pattern recognition receptors in fungal immunity. Semin Cell Dev Biol. 2019;89:24-33. DOI: 10.1016/j.semcdb.2018.03.003. [DOI:10.1016/j.semcdb.2018.03.003] [PMID] [PMCID]
19. 19 Bourgeois C, Kuchler K. Fungal pathogens-a sweet and sour treat for toll-like receptors.Front Cell Infect Microbiol. 2012. 2:142. DOI: 10.3389/fcimb.2012.00142. [DOI:10.3389/fcimb.2012.00142] [PMID] [PMCID]
20. 20 Hardison SE, Brown GD. C-type lectin receptors orchestrate antifungal immunity. Nat Immunol. 2012;13(9):817-22. DOI: 10.1038/ni.2369. [DOI:10.1038/ni.2369] [PMID] [PMCID]
21. 21 Brouwer N, Dolman KM, van Houdt M, Sta M, Roos, Kuijpers TW. Mannose-binding lectin (MBL) facilitates opsonophagocytosis of yeasts but not of bacteria despite MBL binding. J Immunol. 2008;180(6):4124-32. DOI: 10.4049/jimmunol.180.6.4124. [DOI:10.4049/jimmunol.180.6.4124] [PMID]
22. 22 Alquraini A, El Khoury J. Scavenger receptors. Curr Biol [Internet]. 2020;30(14):R790-R795. DOI: 10.1016/j.cub.2020.05.051. [DOI:10.1016/j.cub.2020.05.051] [PMID] [PMCID]
23. 23 Choraghe RP, Neumann A. Dectin-1-Mediated DC-SIGN Recruitment to Candida albicans Contact Sites. Life Sci. 2021;11(2):108. DOI: 10.3390/life11020108 [DOI:10.3390/life11020108] [PMID] [PMCID]
24. 24 Romani L. Immunity to fungal infections. 2004;4(January): 1-23. DOI: 10.1038/nri1255 [DOI:10.1038/nri1255] [PMID]
25. 25 Shankar J, Thakur R, Clemons KV, Stevens DA. Interplay of Cytokines and Chemokines in Aspergillosis. J Fungi [Internet]. 2024;10(4):251.DOI: 10.3390/jof10040251 [DOI:10.3390/jof10040251] [PMID]
26. 26 Bidula S, Schelenz S. A Sweet Response to a Sour Situation: The Role of Soluble Pattern Recognition Receptors in the Innate Immune Response to Invasive Aspergillus fumigatus Infections. PLoS Pathog. 2016;12(e1005637). DOI: 10.1371/journal.ppat.1005637 [DOI:10.1371/journal.ppat.1005637] [PMID] [PMCID]
27. 27 Becker KL, Gresnigt MS, Smeekens SP, Jacobs CW, Magis-Escurra C, Jaeger M, et al. Pattern recognition pathways leading to a Th2 cytokine bias in allergic bronchopulmonary aspergillosis patients. Clin Exp Allergy. 2015;45(2):423-37. DOI: 10.1111/cea.12354 [DOI:10.1111/cea.12354] [PMID]
28. 28 Thakur R, Anand R, Tiwari S, Singh AP, Tiwary BN, Shankar J. Cytokines induce effector T-helper cells during invasive aspergillosis; what we have learned about T-helper cells? Front Microbiol. 2015;6:249. DOI: 10.3389/fmicb.2015.00429 [DOI:10.3389/fmicb.2015.00429]
29. 29 Ito Y, Takazono T, Obase Y, Fukahori S, Ashizawa N, Hirayama T, et al. Serum Cytokines Usefulness for Understanding the Pathology in Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis and Chronic Pulmonary Aspergillosis. J Fungi. 2022;8(5):436. DOI: 10.3390/jof8050436 [DOI:10.3390/jof8050436] [PMID] [PMCID]
30. 30 Dewi IM, Van de Veerdonk FL, Gresnigt MS. The Multifaceted Role of T-Helper Responses in Host Defense against Aspergillus fumigatus. J Fungi. 2017;3(4):55. DOI: 10.3390/jof3040055 [DOI:10.3390/jof3040055] [PMID] [PMCID]
31. 31 Puerta-Arias JD, Mejía SP, González Á. The Role of the Interleukin-17 Axis and Neutrophils in the Pathogenesis of Endemic and Systemic Mycoses. Front Cell Infect Microbiol. 2020;10(595301). DOI: 10.3389/fcimb.2020.595301 [DOI:10.3389/fcimb.2020.595301] [PMID] [PMCID]
32. 32 Roudbary M, Kumar S, Kumar A, Cern L, Nikoomanesh F, Rodrigues CF. Overview on the Prevalence of Fungal Infections, Immune Response, and Microbiome Role in COVID-19 Patients. 2021;(Figure 1):1-28. DOI: 10.3390/jof7090720 [DOI:10.3390/jof7090720] [PMID]
33. 33 Cheng KO, Montaño DE, Zelante T, Dietschmann A GM. Inflammatory cytokine signalling in vulvovaginal candidiasis: a hot mess driving immunopathology. Oxf Open Immunol. 2024;5(1):iqae010. DOI: 10.1093/oxfimm/iqae010. [DOI:10.1093/oxfimm/iqae010] [PMID]
34. 34 Kumaresan PR, Da Silva TA, Kontoyiannis DP. Methods of Controlling Invasive Fungal Infections Using CD8+ T Cells. Front Immunol. 2017;8(1939). DOI: 10.3389/fimmu.2017.01939 [DOI:10.3389/fimmu.2017.01939] [PMID] [PMCID]
35. 35 Mengesha BG, Conti HR. The Role of IL-17 in Protection against Mucosal Candida Infections. J Fungi. 2017;3(4):52. DOI: 10.3390/jof3040052 [DOI:10.3390/jof3040052] [PMID] [PMCID]
36. 36 Pellon A, Sadeghi Nasab SD, Moyes DL. New insights in Candida albicans innate immunity at the mucosa: toxins, epithelium, metabolism, and beyond. Front Cell Infect Microbiol. 2020;3(10):81. DOI: 10.3389/fcimb.2020.00081 [DOI:10.3389/fcimb.2020.00081] [PMID] [PMCID]
37. 37 Moyes DL, Shen C, Murciano C, Runglall M, Richardson JP, Arno M, et al. Protection against epithelial damage during Candida albicans infection is mediated by PI3K/Akt and mammalian target of rapamycin signaling. J Infect Dis. 2014;209(1):1816-26. DOI: 10.1093/infdis/jit824 [DOI:10.1093/infdis/jit824] [PMID] [PMCID]
38. 38 Zhou Y, Cheng L, Lei YL, Ren B, Zhou X. The interactions between Candida albicans and mucosal immunity. Front Microbiol. 2021;12(652725). DOI: 10.3389/fmicb.2021.652725 [DOI:10.3389/fmicb.2021.652725] [PMID] [PMCID]
39. 39 Wich M, Greim S, Ferreira-Gomes M, Krüger T, Kniemeyer O, Brakhage AA, et al. Functionality of the human antibody response to Candida albicans. Virulence. 2021;12(1):3137-48. DOI: 10.1080/21505594.2021.2015116 [DOI:10.1080/21505594.2021.2015116] [PMID] [PMCID]
40. 40 Doron I, Leonardi I, Li XV, Fiers WD, Semon A, Bialt-DeCelie M, et al. Human gut mycobiota tune immunity via CARD9-dependent induction of anti-fungal IgG antibodies. Cell. 2021;184(4):1017-31. DOI: 10.1016/j.cell.2021.01.016 [DOI:10.1016/j.cell.2021.01.016] [PMID]
41. 41 Swidergall M,LeibundGut-Landmann S. Immunosurveillance of Candida albicans commensalism by the adaptive immune system. Mucosal Immunol. 2022;15(5):829-36. DOI: 10.1038/s41385-022-00536-5 [DOI:10.1038/s41385-022-00536-5] [PMID] [PMCID]
42. 42 Millet N, Solis NV, Swidergall M. Mucosal IgA prevents commensal Candida albicans dysbiosis in the oral cavity. Front Immunol. 2020;11(555363). DOI: 10.3389/fimmu.2020.555363 [DOI:10.3389/fimmu.2020.555363] [PMID] [PMCID]
ارسال پیام به نویسنده مسئول
| بازنشر اطلاعات | |
 |
این مقاله تحت شرایط Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License قابل بازنشر است. |
Attribution-NoneCommercial CC BY-NC