1- دانشکده داروسازی، دانشگاه علوم پزشکی مشهد، مشهد، ایران.
2- مرکز تحقیقات چشم، دانشگاه علوم پزشکی مشهد، مشهد، ایران.
3- گروه چشم، دانشکده پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی بیرجند، بیرجند، ایران.
4- مرکز تحقیقات نانوفناوری، دانشگاه علوم پزشکی مشهد، مشهد، ایران. ، malaekehb@mums.ac.ir
متن کامل [PDF 296 kb]
(2347 دریافت)
|
چکیده (HTML) (12606 مشاهده)
متن کامل: (3716 مشاهده)
Abstract Original Article
Preparation of tacrolimus ophthalmic solution using cyclodextrins
Farzaneh Hajiahmadi[1], Akbar Derkhshan
[2], Maliheh Nikandish
[3],
Bizhan Malaekeh-Nikouei[4]
Background and Aim: Application of topical tacrolimus in Vernal Keratoconjunctivitis is considered as an alternative to steroids. Due to the low aqueous solubility of the drug, preparing a solution of the drug has got particular importance. In the present study, tacrolimus eye drop was prepared using cyclodextrin, as a drug solubility enhancer.
Materials and Methods: To improve the aqueous solubility of tacrolimus, 5 types of cyclodextrins called α, γ, hydroxypropyl (HP)-β, HP-γ, and sulfobutyl ether (SBE)-β-cyclodextrin (CD), were used. After phase solubility studies, the most appropriate cyclodextrin was selected to prepare tacrolimus eye drop. For eye drop preparation, phosphate buffer (pH=7.4), hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) and polyvinyl alcohol (PVA) polymers (viscosity increasing agent), methyl paraben and benzalkonium chloride (preservative agent) were used together with cyclodextrin-tacrolimus complex.
Results: α, HP-β, and γ-CD had the most effect on aqueous solubility, respectively. These 3 types of CDs, respectively increased the intrinsic solubility of tacrolimus174, 160, and 102 times. Taking this into account, α and HP-β-CD were chosen to prepare a soluble form of tacrolimus. In the eye drop formulation containing CD-tacrolimus complex, methyl paraben and HPMC, remarkably reduced the drug solubility while there was not a critical change in the solubility of tacrolimus in the case of CD-tacrolimus complex, buffer, HPMC or PVA and benzalkonium chloride.
Conclusion: It is possible to prepare tacrolimus eye drop (0.05%) using cyclodextrins.
Key Words: Tacrolimus, Cyclodextrin, Aqueous solubility, Eye drop.
Journal of Birjand University of Medical Sciences. 2017; 24 (1): 19-27.
Received: January 23, 2017 Accepted: May 14, 2017
مقاله اصیل پژوهشی
تهیه قطره چشمی تاکرولیموس با استفاده از سیکلودکسترینها
فرزانه حاجیاحمدی[5]، اکبر درخشان[6]، ملیحه نیکاندیش[7]، بیژن ملائکهنیکوئی[8]
چکیده
زمینه و هدف: استفاده از تاکرولیموس موضعی در بیماری کراتوکونژنکتیویت بهاره بهعنوان جایگزین استروییدها مورد توجه قرار گرفته است. با توجه به محلولیت در آب پایین دارو، تهیه فرم محلول از این دارو از اهمیت ویژهای برخوردار است. در این مطالعه با افزودن سیکلودکسترینها برای افزایش محلولیت دارو، قطره چشمی تاکرولیموس تهیه شد.
روش تحقیق: برای بهبود محلولیت در آب تاکرولیموس، ٥ سیکلودکسترین آلفا، گاما، هیدروکسی پروپیل بتا، هیدروکسی پروپیل گاما و سولفوبوتیل اتر بتا سیکلودکسترین مورد استفاده قرار گرفت. در تهیه قطره چشمی، بافر فسفات (4/7pH=)، پلیمرهای هیدروکسیپروپیلمتیلسلولز (HPMC) و یا پلیوینیلالکل (PVA) (بهعنوان افزاینده ویسکوزیته)، متیلپارابن و یا بنزآلکونیوم کلراید (بهعنوان ماده محافظ) در کنار کمپلکس سیکلودکسترین و تاکرولیموس مورد استفاده قرار گرفتند.
یافتهها: آلفا، هیدروکسی پروپیل بتا و گاما سیکلودکسترین بهترتیب بیشترین تأثیر را در افزایش محلولیت مایی داشتند. این سه نوع سیکلودکسترین، بهترتیب: حدود ١٧٤، ١٦٠ و ١٠٢ برابر محلولیت ذاتی تاکرولیموس را افزایش دادند. با توجه به این نتایج، آلفا و هیدروکسی پروپیل بتا سیکلودکسترین برای تهیه فرم محلول تاکرولیموس انتخاب شدند. در فرمولاسیون قطره چشمی حاوی کمپلکس سیکلودکسترین- تاکرولیموس، متیل پارابن وHPMC ، محلولیت دارو بهمیزان قابل توجهی کاهش یافت؛ در صورتی که در فرمولاسیون حاوی کمپلکس سیکلودکسترین- تاکرولیموس، بافر، HPMC (یا PVA) و بنزآلکونیوم کلراید تغییر قابل توجهی در محلولیت تاکرولیموس مشاهده نشد.
نتیجهگیری: امکان تهیه قطره چشمی تاکرولیموس با غلظت ٠٥/٠% با استفاده از سیکلودکسترینها میباشد.
واژههای کلیدی: تاکرولیموس، سیکلودکسترین، محلولیت مایی، قطره چشمی
مجله علمی دانشگاه علوم پزشکی بیرجند. 1396؛ 24 (1): 19-27.
دریافت: 04/11/1395 پذیرش: 24/02/1396
مقدمه
سیکلودکسترینها، اولیگوساکاریدهایی هستند که از واحدهای d-گلکوپیرانوز تشکیل شدند. این ترکیبات ساختار مخروطی ناقصی دارند که در بخش داخلی بهطور نسبتی غیرقطبی هستند و محیط هیدروفوبی ایجاد میکنند؛ اما بهعلّت وجود تعداد زیاد گروههای هیدروکسیل در بخش خارجی، محلول در آب هستند (١). مشتقّات این مواد، با هدف هر چه بیشترشدن محلولیت آنها در آب تشکیل شدهاند (٢). سیکلودکسترینها بهوسیله حفره هیدروفوب خود میتوانند با مولکولهای لیپوفیل، کمپلکس گنجایشی تشکیل دهند. توانایی سیکلودکسترین در تشکیل کمپلکس به نسبت اندازه سیکلودکسترین به اندازه مولکول دارو و یا گروههای عاملی همراه دارو، بستگی دارد. فاکتور مؤثّر دیگر، واکنش ترمودینامیک میان اجزای مختلف سیستم (سیکلودکسترین، دارو و حلال) میباشد (١). عواملی مانند: نوع سیکلودکسترین، تغییرات دما، روشهای تهیه کمپلکس و پلیمرهای محلول در آب، در تشکیل کمپلکس گنجایشی تأثیر گذارند (٣).
تاکرولیموس، یک ماکرولید آبگریز لاکتونی مشتق از باکتری Streptomyces tsukubaensis با فعالیت سرکوبکنندگی سیستم ایمنی است (٤). تاکرولیموس با اتصال به ایمنوفیلین FK506 binding protein-12، کمپلکسی ایجاد میکند که به کلسیم، کالمودولین و کلسینورین متصل و سبب مهار فعالیت فسفاتاز کلسی نورین میشود. مهار این آنزیم، از جابهجایی فاکتور رونویسی لنفوسیت T فعالشده، جلوگیری میکند. در نهایت دارو باعث مهار فعالیت لنفوسیت T و افزایش پاسخدهی بیماران پیوندی میگردد (٥). ساز و کار اثر آن، مشابه سیکلوسپورین بوده، ولی بیش از ١٠٠ برابر نسبت به سیکلوسپورین، قدرت دارد (٦). تاکرولیموس محلولیت در آب ناچیزی (١٢-٤ میکروگرم بر میلی لیتر) دارد. یکی از روشهای دارورسانی تاکرولیموس، کمپلکس آن با سیکلودکسترین است (٥).
تاکرولیموس داروی مناسبی برای درمان بیماری کراتوکونژکتیویت بهاره است؛ ولی با توجه به محلولیت پایین این دارو در آب، امکان تهیه فرمولاسیون چشمی آن بهصورت محلول چشمی فراهم نمیباشد. به این منظور در این مطالعه از سیکلودکسترینها بهعنوان عمل افزاینده محلولیت مایی دارو با تشکیل کمپلکس دارو-سیکلودکسترین استفاده شد و تلاش شد با بررسی تأثیر سیکلودکسترینهای طبیعی و صناعی و دیگر اجزای فرمولاسیون قطره چشمی بر محلولیت تاکرولیموس، فرمولاسیون مناسب برای ساخت محلول چشمی تاکرولیموس ارائه شود.
روش تحقیق
مواد
تاکرولیموسمونوهیدرات، از شرکت داروسازی ابوریحان (تهران، ایران) تهیه شد. آلفا، گاما، سولفوبوتیل اتر بتا سیکلودکسترین از شرکت Seebio (چین) و هیدروکسیپروپیلبتا، هیدروکسیپروپیلگاماسیکلودکسترین و بنزآلکونیومکلراید (BZCl) از شرکت Sigma-Aldrich (آمریکا) تهیه شدند. پلیمر هیدروکسیپروپیلمتیلسلولز (HPMC) ساخت شرکت Colorcon (آمریکا) و فسفریکاسید، پلیوینیل الکل (PVA) و متیلپارابن، ساخت شرکت Merck (آلمان) بودند.
مطالعات محلولی مایی تاکرولیموس در حضور سیکلودکسترین
محلولهای مایی سیکلودکسترین با غلظتهای مختلف (١٥-٥% برای آلسیکلودکسترین و ٢٠-٥% برای دیگر سیکلودکسترینها) آماده شدند. به هر میکروتیوب، مقدار مساوی تاکرولیموس (3 میلی گرم) افزوده شد. میکروتیوبها در روتاتور خورشیدی بهمدّت ٢٤ ساعت قرار گرفتند و بعد از سانتریفیوژ، با استفاده از دستگاه HPLC (کروماتوگرافی مایع با فشار بالا) مورد آنالیز قرار گرفتند. با کمک منحنی استاندارد، میزان تاکرولیموس در فرم محلول تعیین گردید؛ همچنین برای تعیین محلولیت ذاتی تاکرولیموس، مراحل گفتهشده در عدم حضور سیکلودکسترین تکرار شد. هر نمونه سه بار تهیه شد و نتایج بهصورت Mean±SD گزارش گردید.